台湾发现抑癌基因 有助提早发现罹癌因子

前后历经十年努力,国家卫生研究院、国立阳明大学、中央研究院、高雄医学大学、和信治癌中心医院等机构研究人员所组成的肝癌研究团队,以荣阳团队第四号染色体基因体定序为基础,找到人类细胞中DKK2基因受到压制与罹患肝癌的正相关因素。对于未来检测肝癌高风险群将有很大助益。这项研究成果也在今(2016)年5月20日于国际期刊《PLOS Genetics》上进行发表,引起广泛的注意。

据了解,这项研究成果的重要性在于,一旦发现DKK2有抑制癌细胞的能力之后,未来在治疗上可以朝强化DKK2的功能上继续研究,这是属于免疫疗法的範围,让人类自己的基因可以去启动对癌细胞的免疫攻击,降低或延缓癌细胞的发展。

本研究计画主持人之一的蔡世峯博士在接受本刊访问时表示,本案在治疗的用途上仍有一大段路要走;但是研究团队目前会着力在于预防医学的领域发展。因为团队另外还发现58个可能致癌的基因,检测上只要发现DKK2的功能下降或有缺陷时,只要搭配对其他抑癌基因的状况,就可以判读出罹癌风险;基因主人在个人健康管理上就可以进行强化,减少罹癌机率。将有助于未来发展肝癌风险预测、筛检与个人化精準医疗新策略。

过去研究发现,人类肝癌组织细胞在第四号染色体长臂的特定区间常出现对偶基因缺失,显示这个区间可能有与肝癌形成有关的抑癌基因。国家卫生研究院分子与基因医学研究所蔡世峯特聘研究员、林永丰博士以及跨机构成员,分析第四号染色体缺失区间的基因以及其变异,发展新的检测方法找出三个与肝癌有关的抑癌基因 UNC5C, DKK2ZGRF1

台湾团队研究DKK2基因,发现一个抑癌基因调控肝癌生长的全新机制,此发现为癌症遗传机制的重要突破,补充了知名的Knudson「二次打击假说」(two-hit hypothesis)无法充分解释的部分。一般认为抑癌基因所作出之蛋白质结构改变与癌症的发生有关。「二次打击假说」即提出,需要两次打击,亦即抑癌基因要两边对偶基因均发生变异或缺损时,才会造成抑癌基因的蛋白质结构改变进而失去抑癌功能,导致癌症产生。然而一般人要遇上两边对偶基因均出现蛋白质结构改变或缺损的机率其实并不高,无法充分解释何以现今出现许多癌症以及高罹癌率。

研究团队分析比对癌组织细胞以及正常人细胞的DKK2基因序列,发现变异点出现在DKK2基因负责开关的启动区域核酸序列,而不是在DKK2基因所作出的蛋白质结构。在大多数癌组织检体均出现特定一个序列组合,检测发现此序列组合会造成开关的启动区域失效,进而让DKK2基因的蛋白质功能无法正常表达。由于癌症细胞内部处于持续变动突变的状态,会丧失正常有效的基因,留下功能缺损的部分以利癌细胞生长。台湾团队推论,癌组织形成时倾向筛选留下功能不佳的启动区域核酸序列,使得接续的DKK2基因抑癌功能下降,无法控制癌细胞生长。

此研究验证了一个新的癌症遗传机制,即癌细胞会藉由对偶基因启动区域的筛选过程,影响抑癌基因的功能,最终导致肝癌形成。此项发现为探讨肝癌发生机制带来新的方向,未来将可应用于肝癌的风险评估与早期侦测,并且可望以此学理基础发展肝癌肿瘤的基因分型分析,对病患加以分类,将有助于发展肝癌的个人化精準医疗。

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